Teknik direktör olarak çoğunlukla Arjantin ve Şili'de takımlar yönetmiştir. San Lorenzo, Pellegrini yönetiminde Arjantin'de ilk lig şampiyonluğunu yaşamıştır.

Şili'de "el ingeniero" (mühendis) lakabıyla tanınan Pellegrini, teknik adamlık kariyerine 1987-88 sezonu devam ederken ülkenin en popüler takımlarından biri olmasına rağmen o sene isteneni veremeyen ekibi Universidad de Chile takımında başladı. Palestino ve O`Higgins takımlarını yönettikten sonra Şili'nin en büyük takımlarından biri olan Universidad Catolica'nın başına geçti. Alberto Acosta ve Nestor Gorosito gibi kaliteli futbolculardan kurulu bir ekip olan takımını 1993-94 ve 1994-95 sezonlarında ancak 2.liğe taşıyabildi

Sınıf atlayan inşaat mühendisi 1 Temmuz 2004 yılında La Liga ekiplerinden Villarreal CF ile sözleşme imzaladı. Takımıyla ilk sezonunda ligde 3. olarak Şampiyonlar Ligi'ne katılma hakkı elde edip, UEFA Kupası'nda da çeyrek finale kaldılar. Şampiyonlar Ligi'nde mücadele ettikleri 2006-06 sezonunda ise büyük bir başarı gösterip yarı finale kadar yükseldiler ancak yarı finalde Arsenal FC'ye elendiler. Sonraki sezonlarda da takımını ligde 5. ve 2. yapan Pellegrini yakalanan çıkış ve istikrarın geçici olmadığını da ispatlamış oldu.
Sarı Denizaltı'nın tarihinde önemli bir yer edinen Şili'li teknik adam, istatistiklere göre de son 25 yılda Avrupa'da başarılı olmuş Güney Amerika'lı teknik patronlar arasında Vanderlei Luxemburgo'nun ardından en başarılı 2. hoca konumunda. [1]
2007 sezonu sonunda Villarreal tarafından kendisine 2011 yılına kadar sözleşme uzatma teklifi iletildi. Buna rağmen 2008-09 sezonu sonunda Villarreal yöneticisi José Manuel Llaneza, Pellegrini'nin gelecek sezon takımda devam edemeyebileceğini ve Real Madrid takımının Şili'li hocayı almak istiyorsa sözleşme fesih bedeli olarak 4m € ödemek zorunda olduğunu belirtti

1 Haziran 2009'da Pellegrini resmen yeni Real Madrid teknik direktörü olarak basına tanıtıldı. [3] Böylelikle Başkan Florentino Perez'in ikinci döneminde birlikte çalışacağı ilk hoca da Manuel Pellegrini olmuş oldu. Pellegrini imzasının ardından kaka'nın transferi ile igili olarak "Eğer Şampiyonlar Ligi'ni kazanmak ve yeniden dünyadaki en iyi takım olmak istiyorsak, dünyadaki en iyi oyunculara ihtiyacımız olacak." açıklamasını yapmıştır.[4]